La città è considerata il baricentro dell’isola e si distende tra le colline dell’alta valle del fiume Salso. Sorge fra i colli Sant’Anna, il Monte San Giuliano e il Poggio di Sant’Elia; con i suoi 421,25 Km² di estensione, la città si classifica al quattordicesimo posto tra i comuni d’Italia per superficie e al terzo posto in Sicilia, subito dopo Noto e Monreale.

Dal punto di vista morfologico, il territorio risulta estremamente aspro e di composizione calcareo-argillosa. Il clima è di tipo continentale, rigido e secco d’inverno, caldo e ventilato d’estate. A partire dalla seconda metà dell’Ottocento e fino a tempi recenti, il territorio di Caltanissetta è stato oggetto di approfonditi studi geologici. Una vasta zona di depressione, conosciuta appunto come “Fossa di Caltanissetta”, si formò in epoche lontanissime a causa dell’accavallamento di alcuni lembi di terra gli uni sugli altri che vennero a costituire quella che è l’odierna catena appenninica siciliana. La suddetta zona di depressione fu in seguito colmata con i prodotti di smantellamento derivanti dall’emersione della catena appenninica. Contemporaneamente il fenomeno della chiusura del bacino del Mediterraneo, in prossimità dell’attuale stretto di Gibilterra, causò un isolamento dall’Oceano Atlantico e una conseguente evaporazione delle sue acque. In tutto il bacino (e quindi anche nella fossa di Caltanissetta) si vennero pertanto a formare depositi evaporitici costituiti prevalentemente dai sali precipitati dalle acque del mare. La formazione di questi depositi salini ha rappresentato un bene economico non indifferente per lo sviluppo economico del territorio. Fino al recente passato, infatti, le numerose miniere di zolfo e sali potassici del bacino di Caltanissetta hanno dato occupazione a migliaia di lavoratori siciliani.